关于perk我想说韩学尧教授：内质网应激与单基因糖尿病——由病理生理到临床特征

韩学尧教授演讲

专家介绍：北京大学人民医院主任医师、博士生导师、北京大学内分泌代谢病学系博士。

长期从事内分泌代谢病的临床、科研和教学工作。主要诊治糖尿病（诊断、分型、降糖药物的合理使用、并发症的诊治、青少年发病的糖尿病等）、甲状腺疾病（甲亢、甲减、甲状腺炎、甲状腺结节等）、肾上腺疾病（醛固酮增多症、皮质醇增多症、肾上腺皮质功能减退、肾上腺增生、肾上腺肿瘤内分泌评估等）、骨质疏松、甲状旁腺疾病、各种电解质紊乱（低钾、高钾、低钙、高钙低钠）和高尿酸血症等。

内质网应激——糖尿病发生、发展的重要机制之一

内质网是细胞中合成蛋白质的非常重要的细胞器，内质网合成的蛋白需要进行加工折叠形成高级结构后才能发挥功能，当细胞的折叠能力在某些情况下无法满足折叠需求的情况下，非折叠蛋白或错误折叠蛋白在腔内异常聚集导致细胞功能下降和凋亡。

在内质网应激时会出现适应性反应，即UPR（非折叠蛋白反应），涉及三条通路：与膜锚定的转录因子 ATF6、肌醇酶 IRE1 和蛋白激酶 PERK ，通过增加折叠能力和降低蛋白质合成来缓解内质网应激，维持内质网的功能稳定。这些通路上的多个基因发生突变可导致内质网应激持续存在而导致疾病的发生发展。

胰岛β细胞内质网非常丰富，合成大量的胰岛素以满足生理需要。在合成胰岛素的过程中，要经过前胰岛素原到胰岛素原再到胰岛素的逐步剪切加工和折叠，异常折叠的胰岛素原或胰岛素，导致内质网应激和UPR反应，当内质网应激长时间不缓解，将导致β细胞的功能障碍和死亡（可称为“蛋白毒性”），并进而导致糖尿病发生。内质网应激还会引起很多其他疾病，比如阿尔滋海默病和帕金森氏病等。

内质网应激与单基因糖尿病关系密切

和内质网应激关系密切的单基因糖尿病有很多种。

1. MODY10

MODY10（INS-MODY）是胰岛素突变导致的糖尿病，多于新生儿期和儿童青少年发病。因为基因突变导致胰岛素折叠异常，引起内质网应激，胰岛β细胞的凋亡。

这类疾病特点是：缺乏自身免疫的标志，但胰岛素严重缺乏，常被误诊为1型糖尿病。

2. MODY8

MODY8（CEL-MODY）是2006年通过家系连锁分析发现的常染色显性遗传的疾病，其致病基因为羧基脂肪酶（CEL）基因，该基因主要在胰腺表达，可被胆盐激活，水解食物中的脂肪胆固醇酯和脂溶性维生素。CEL的缺失突变导致异常折叠的蛋白质聚集，从而引发内质网应激和胰腺腺泡细胞的凋亡，胰腺炎、胰腺脂肪浸润和胰腺萎缩，最终累及胰岛β细胞。

这类疾病的特点是：胰岛β细胞功能缺陷，胰腺外分泌缺陷，通常不伴肥胖，胰腺炎表现更早，外分泌异常出现较糖尿病更早。

Wolfram综合征——内质网功能基因突变导致糖尿病的典型例子

韩教授重点讲解了Wolfram综合征（WFS）——内质网功能基因突变导致糖尿病的典型例子，分别介绍了分型、临床表现、诊断和鉴别诊断和治疗现状。

Wolfram综合征1型的发病机制是WFS1基因突变导致细胞合成的蛋白质不能正常折叠并异常聚集，主要导致神经内分泌系统和胰岛β细胞的功能障碍和死亡。Wolframin定位于内质网膜，有9个跨膜区。在维持内质网钙稳态、抑制内质网应激等。在脑、心、胰腺（β细胞）、视网膜和内耳高表达。韩教授强调，有些患者仅表现为糖尿病，很容易误诊为1型或2型糖尿病，临床上要注意甄别。

本文小结

最后，韩教授对本次分享做了总结：内质网应激是不同类型糖尿病发生发展的重要机制；内质网应激相关基因突变可导致多种单基因糖尿病，常累及神经系统；内质网相关单基因糖尿病为2型糖尿病的发病机制研究和药物筛选提供了很好的模型；现有的某些降糖药物具有一定的改善内质网应激的作用，早期使用可能获益，需临床试验进一步证实。