1515年(永正12年)以后北条氏第二代当主北条氏纲的嫡男,诞生于小田原城;母亲为氏纲的正室“养珠院”;幼名“新九郎”。在氏纲领导下,北条家在关东地方的影响力迅速扩张,取代扇谷上杉家,支配武藏大半领地,并进出甲斐郡内地方及总州国境。1530年(享禄三年),氏康于小泽原之战初阵,击败扇谷上杉家当主上杉朝兴;嗣后于1535年(天文四年)甲斐山中合战(对抗甲斐守护武田信虎)、1537年(天文六年)河越城攻略(对抗上杉朝兴继承人朝定及其家臣),以及1538年(天文七年)第一次国府台之战(对抗安房大名里见义尧)等,均参阵并立下战功。然而1536年(天文五年)以后,由于今川家家督之争(花仓之乱)的影响,今川家新当主义元改采与武田信虎合作的战略;北条家则因相甲国境、富士川以东领地等争端,转而与骏甲同盟敌对(河东之乱),逐渐陷入四面受敌的危局。
史家推测氏康于1538年至1541年间继任家督;1541年(天文十年)氏纲故世,氏康延续父祖的战略方针,领导北条家持续在关东方面扩大势力。1545年(天文十四年)氏康为河东之地出兵与今川军对阵之际,关东管领山内上杉家当主上杉宪政,联合上杉朝定及关东公方足利晴氏,集结号称八万大军,包围仅有三千北条军驻守的河越城。通过甲斐新国主武田晴信(日后的“信玄”)的斡旋,氏康以放弃河东之地为条件与今川义元和解,从而得以回师关东,全力对抗足利上杉联军。1546年(天文十五年)氏康亲率八千军势驰援河越城,与守将北条纲成协同展开夜袭,一举击溃军心涣散的足利上杉联军,甚至击毙上杉朝定,致使扇谷上杉家绝嗣而亡。河越夜战北条军以绝对劣势之兵力取得全胜,被誉为“日本战国三大奇袭战”之一;此役之后,北条家不仅支配武藏全境,并攻入上野境内,迫使上杉宪政逃离居城平井城,流亡他国。1554年(天文廿三年)出兵下总,控制自1455年享德之乱以来关东公方的驻在地古河御所,逼退足利晴氏,代之以由“芳春院”所出的次男义氏;以其为傀儡,氏康树立了北条家关东霸主的地位。同年,利用今川义元出兵三河,趁隙攻入骏河,与今川及武田援军对阵。然而,通过今川家重臣太原雪斋的仲介,氏康与今川义元及武田晴信于善得寺会商,终以迎娶晴信之女(黄梅院)为嫡男氏政正室,及将其女(藏春院)嫁与义元嫡男氏真做为正室等条件,成立了“甲相骏三国同盟”。
三国同盟成立后,氏康加紧关东支配的步伐,与里见义尧争夺上总领地;然而1555年(弘治元年)三浦三崎之战,北条水军败于里见水军,氏康在房总半岛的扩张受挫。1557年(弘治三年),足利晴氏的嫡男藤氏趁机起兵反抗北条家,结果失败,流亡他国。
1559年(永禄二年)将家督之位让予氏政,隐居于小田原城,被家臣称为“御本城様”,仍掌握家中军政大权。
氏康之初阵是享禄三年(1530)的小泽原之战攻打扇谷上杉朝兴,并立下战功,受到父亲的肯定。天文十年(1541)氏纲死,二十六岁的氏康继任家督,开始了后北条的最盛期,继续祖、父之攻略。天文十一年(1542),氏康实施相模、南武藏及伊豆的大检地,并改革税制、币制,奠定经济基础。天文十四年(1545),氏康出战骏河与今川义元对战于长久保城,但战败,失去争夺骏河的机会;正所谓屋漏兼逢连夜雨,关东管领山内上杉宪政乘此机会,联合副管领扇谷上杉朝定以古河公方足利晴氏为号召,率关东各大名兵马八万(号称二十万)包围由名将北条纲成守卫的河越城。虽然只有千人守兵,但纲成仍然坚守半年,使关东联军士气低落,加上氏康不出援,联军放宽戒备,利用断粮策略迫河越城自陷,将士士气一落千丈,引来妓女、商人来往。天文十五年(1546),氏康认为时机已到,遂亲率八千精兵奇袭联军,由于无心恋战,加上防御松散,一夜之间八万大军全面崩溃,上杉朝定死,扇谷上杉氏遂亡。河越城夜袭战之高超,被后人举为“日本战国三大奇袭战”之一;氏康也因此占领整个武藏,名震关八州。
“河越合战”成为关东的关键一战;此战后,已再无任何关八州之大名可以对抗北条。氏康乘川越城一战之馀威,狙击关东管领山内上杉宪政,并且攻克上野平井城,宪政逃亡投靠长尾景虎。天文二十三年(1554),氏康攻克古河城,立外甥足利义氏为古河公方,成为傀儡,自此北条基本控制关东。
氏康为了一报失去骏河之仇,于同年再攻骏河,但久持不下,最后由武田信玄出面调停,相约于善得寺成立“甲骏相三国同盟”(善得寺会盟)。此会盟奠定了东海道三国鼎立的稳定局面,氏康也因此专注于经济发展及家规,永禄二年(1559),制定“小田原众所领役帐”;同年把家督之位让予长子氏政,退至第二线,称为“御本城大人”,仍然主理大事。
永禄三年(1560),今川义元于桶合间奇袭战被讨死,今川氏领地渐为武田信玄及松平元康所吞。正当氏康想趁机拿下骏河之际,受关东管领上杉宪政所托的长尾景虎于永禄四年(1561)攻打小田原城,关东大名闻讯纷纷来投,长尾势势如破竹,快速到达小田原城,开始围攻之际。氏康多番研究景虎的战法,决定全军死守小田原,准备两年的粮食,并加强防御工事,等候景虎之临;氏康更请武田信玄出兵上野牵制景虎以争取时间。关东大名闻讯被吓坏不敢前进,景虎再三命令下,才正式围攻小田原,但当时已俨如一座峻山,难以攻破,加上上杉势远来疲累,粮草补给也十分困难,十五日后,景虎望着小田原叹然退兵,到鎌仓继任关东管领,然后撤回越后,据说谦信曾叹道:“北条氏康真不是浪得虚名!”
永禄七年(1564),氏康于国府台之战大破里见义尧、义弘,关东大名再度降伏于小田原之下。永禄十二年(1569),氏康与谦信和睦,达成“相越同盟”。同年十月,武田信玄因相越同盟转攻小田原城,武田军来势汹汹,氏康命令全军退守笼城,纵使信玄大骂大嚷,耀武扬威,但氏康仍然休闲自得与臣下下将棋,氏政见此大表愤怒,以为氏康怯怕武田“风林火山”之势。围城半月后,武田信玄以为氏康惧怕不出,轻描淡写的退兵,氏康闻讯后愤翻棋盘,大喝道:“吾等就在此时把多日之悔恨尽情发泄吧!吾等一定要让那武田小子毕生难忘,令他知晓我北条之力量!”氏康遂亲率兵马追击武田信玄至甲斐边境才撤离,此战令武田信玄狼狈不堪,叹道:“相模之狮真的名不虚传!”信玄也从此再不敢轻言进攻相模。小田原城也被称为“天下第一坚城”。

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